随着糖尿病管理水平不断提升，T1DM患者的预期寿命明显延长。数据显示，1990年至2019年，全球65岁及以上T1DM患者数量增加约180%，老龄化趋势愈发明显。与此同时，认知功能下降和痴呆逐渐成为影响患者生活质量及长期预后的重要问题。既往多项研究已经证实，与无糖尿病人群相比，T1DM患者发生全因痴呆风险增加约1.5～2倍，而反复严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒（DKA）、长期HbA1c控制不佳、教育水平较低以及社会支持不足等因素均与痴呆发生密切相关。

另一方面，越来越多研究发现，发病年龄本身也是决定T1DM长期结局的重要因素。既往研究显示，10岁以前发病患者未来发生心血管疾病、慢性肾脏病及全因死亡风险明显高于青春期或成年发病患者。然而，这种风险是否同样延伸至脑健康领域，目前仍缺乏直接证据。儿童时期的大脑仍处于发育阶段，持续高血糖、慢性炎症及自身免疫反应可能对神经发育产生更加深远的影响。此外，儿童发病患者通常具有更强烈的自身免疫反应、更快的β细胞破坏速度以及更长的糖尿病病程，长期累积的代谢异常可能进一步促进脑血管损伤和神经退行性改变。因此，本研究拟回答，不同年龄发病的T1DM患者，其未来发生痴呆的风险是否存在差异？

为此，研究团队利用瑞典国家糖尿病登记系统开展了一项全国性前瞻性队列研究，希望从真实世界长期随访数据中揭示发病年龄与痴呆风险之间的关系，为T1DM患者全生命周期管理提供新的循证依据。本研究共纳入43 440例T1DM患者。所有患者均至少登记一次国家糖尿病数据库，且入组时均无痴呆病史。受试者平均年龄33岁，女性占44%。研究将患者按照T1DM发病年龄分为三组：10岁以前发病（11 776例，占27%）、10～17岁发病（15 846例，占36%）以及18～30岁发病（15 818例，占36%），其中18～30岁组作为参考组。研究中位随访时间达到29.3年，其中儿童发病组随访时间最长（34.2年）。主要终点为全因痴呆，研究同时进一步分析阿尔茨海默病、血管性痴呆以及其他类型痴呆。

研究结果：10岁以前发病，痴呆风险增加37%

在近30年的随访期间，共有530例患者（1.2%）发生全因痴呆。按照发病年龄分组，10岁前发病组发生100例痴呆（组内0.9%），10～17岁组158例（组内1.0%），18～30岁组272例（组内1.7%）。10岁前发病患者痴呆确诊的中位年龄为66.3岁，明显早于10～17岁组（70.9岁）和18～30岁组（72.8岁），提示儿童时期发病患者更早进入痴呆高风险阶段。

进一步计算年龄、性别校正后的发病密度发现，每千人年全因痴呆发生率分别为：10岁前发病组0.21（95%CI：0.09～0.39）、10～17岁组0.22（95%CI：0.10～0.40）、18～30岁组0.28（95%CI：0.14～0.48）。虽然10岁前发病组的粗发病密度略低于成年发病组，但这是由于儿童发病患者整体年龄较轻，进入痴呆高发年龄的人数相对较少。当研究采用年龄作为时间轴进行Cox回归分析后，这种年龄结构带来的影响得到校正，结果显示儿童时期发病患者实际上具有更高的远期痴呆风险。此外，Kaplan–Meier无痴呆生存曲线进一步显示，不同发病年龄组之间存在明显分离，且随着1型糖尿病发病年龄提前，累积痴呆风险呈梯度增加趋势。到75岁时，18～30岁发病患者累计痴呆发生率为4.85%，而10岁前发病患者已升高至6.75%，提示儿童时期发病可能导致更大的终生脑健康负担。

在风险分析中，以18～30岁发病患者作为参照组，无论是粗模型、仅校正性别模型，还是进一步校正性别、教育水平、婚姻状况及出生地区等人口学因素后的主模型，研究结果均高度一致。与参照组相比，10岁前发病患者全因痴呆风险增加37%（HR=1.37，95%CI：1.08～1.73）；而10～17岁发病患者风险并未增加（HR=1.04，95%CI：0.85～1.26）。儿童早发组虽然粗发病率较低，但由于痴呆发生年龄更早，因此在采用年龄作为分析时间轴后，其危险比反而显著升高。这提示，发病年龄越小，痴呆发生越早，长期累积风险越高，而不仅仅体现在事件数量的增加。

风险增加主要来自血管性痴呆，而非阿尔茨海默病

进一步分析痴呆亚型发现，风险增加主要来源于血管性痴呆，而非阿尔茨海默病。阿尔茨海默病方面，10岁前发病组（23例，HR=1.28，95%CI：0.78～2.09）和10～17岁组（27例，HR=0.74，95%CI：0.47～1.17）与成年发病组（64例）相比均无统计学差异；其他类型痴呆亦未观察到显著差异。相比之下，血管性痴呆风险表现出明显不同：18～30岁组共79例，10～17岁组48例（HR=1.08，95%CI：0.75～1.55），而10岁前发病组36例，其血管性痴呆风险较成年发病患者增加65%（HR=1.65，95%CI：1.10～2.47），成为唯一达到统计学显著性的痴呆亚型。这提示，儿童时期发病的T1D更可能通过长期脑血管损伤，而非典型神经退行性病变机制，促进晚年认知功能下降。

为进一步验证结果的稳健性，研究还进行了多项分层及敏感性分析。性别分层结果显示，发病年龄与痴呆风险之间的关联在男性和女性中基本一致，未观察到显著交互作用（P＞0.30）。在进一步校正糖尿病病程后，风险关联更加明显：10岁前发病患者全因痴呆风险增加至2.14倍（HR=2.14，95%CI：1.60～2.87），10～17岁发病患者风险也升高至1.33倍（HR=1.33，95%CI：1.07～1.66），提示更长时间的糖尿病暴露可能是认知损伤的重要驱动因素。此外，无论进一步调整既往心血管疾病、卒中、糖尿病酮症酸中毒及入组年份，更换1型糖尿病诊断标准，还是将队列入组时间作为新的随访起点，研究结论均保持一致；在50岁以上不同年龄层中，10岁前发病患者的痴呆发病密度始终最高。这些一致性的结果进一步支持了主分析结论，即儿童时期发病是1型糖尿病患者远期痴呆风险增加的重要标志。

研究讨论：机制和临床启示

本研究结果表明，10岁前发病的T1DM患者较18～30岁发病患者全因痴呆风险增加37%，且风险增加主要体现在血管性痴呆。这一关联可能由多种机制共同作用。儿童早发1型糖尿病通常具有更严重的疾病表型，包括β细胞更快破坏、更长时间的高血糖暴露以及持续的低度炎症状态，可促进微血管损伤和神经退行性改变。由于儿童时期处于脑发育关键阶段，高血糖和炎症环境可能影响神经发育，导致脑储备受损或脑老化加速。与此同时，发病年龄越小意味着终身糖尿病病程越长，大脑长期暴露于高血糖及代谢异常环境；此外，儿童早发患者心血管疾病和慢性肾病发生风险更高，而这些疾病均与认知功能下降密切相关。本研究仅观察到血管性痴呆风险显著增加，也进一步提示脑血管损伤可能是连接儿童早发1型糖尿病与远期痴呆的重要机制。

随着1型糖尿病患者生存期不断延长，高龄患者数量持续增加，脑健康应成为长期管理的重要组成部分。痴呆的早期识别与预防有望成为未来糖尿病诊疗的重要内容，在常规随访中可探索纳入简短的认知功能筛查工具，以尽早识别认知功能下降。同时，应积极强化血管危险因素的综合管理，包括戒烟、控制低密度脂蛋白胆固醇及血压等，以降低远期痴呆风险。未来结合脑影像学及β淀粉样蛋白等生物标志物研究，有望进一步明确血管、代谢及神经退行性通路在1型糖尿病相关痴呆发生中的相对作用，为高风险人群制定更加精准的预防和干预策略提供依据。

随着T1DM患者寿命不断延长，疾病管理的重点正逐渐从传统微血管并发症扩展到脑健康和认知保护。该项覆盖全国、随访近30年的瑞典队列研究证实：10岁以前发病的T1DM患者，其未来痴呆风险显著增加，且主要表现为血管性痴呆风险升高。这一发现提示，发病年龄不仅决定糖尿病病程长度，更可能影响患者未来数十年的脑健康轨迹。

参考文献1.Jancev M, Eliasson B, Biessels GJ, et al. Diabetes Obes Metab. 2026. doi:10.1111/dom.71123.

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